detinfДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИCHILDREN INFECTIONS2072-81072618-8139Association of Pediatricians and Infection Disease doctors10.22627/2072-8107-2016-15-1-55-59detinf-203Research ArticleВ ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУTO HELP OF PRACTICAL PEDIATRICSРиск развития у детей непредвиденных побочных реакций на аллерген туберкулезный рекомбинантныйRisk of Unexpected Adverse Effects Resulting from the Use of a Skin Test with Recombinant Tuberculosis Allergen in ChildrenКривохижВ. Н.KryvohizhV. N.

г. Санкт-Петербург, 194100, ул. Литовская, д. 2

КоролюкА. М.KorolyukA. M.

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии,

г. Санкт-Петербург, 194100, ул. Литовская, д. 2

Prof.,  DMedSci, Head Dept. of Microbiology, Virology and Immunology

microb3@mail.ruГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава РоссииРоссияSaint-Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2016030420161515559Copyright © Кривохиж В.Н., Королюк А.М., 20162016Кривохиж В.Н., Королюк А.М.Kryvohizh V.N., Korolyuk A.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://detinf.elpub.ru/jour/article/view/203

В статье рассмотрены клинические симптомы и возможные причины непредвиденных местных и системных реакций у детей в возрасте от 2 до 11 лет после проведения кожной пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным (АТР, Диаскин-тест®). Этот препарат содержит слитый генно-инженерный белок ESAT6/CFP10 кишечной палочки. Аллерген введен в России в практику превентивной диагностики туберкулеза с 2009 года. Нежелательные эффекты у детей развивались в промежутке от 1 часа до 12 часов после проведения кожной пробы с АТР в виде местных, а также не опасных для жизни системных реакций: повышения температуры тела до 39°С в течение суток, появления обширного болезненного отека в области предплечья, сопровождавшегося гиперемией, а в отдельных случаях и герпетиформными пузырьковыми высыпаниями на коже. Через 72 часа в месте введения аллергена наблюдался умеренного размера инфильтрат (папула), окруженный большой зоной гиперемии. Наиболее вероятными механизмами развития описанных симптомов гиперчувствительности немедленного типа авторы считают анафилактические реакции III типа (иммунокомплексные) и/или антителонезависимые анафилактоидные реакции на генноинженерный белок ESAT6/CFP10, а также другие компоненты бактериального синтеза или среды культивирования E. coli. Для предупреждения возможного развития более серьезных реакций рекомендуется наблюдать пациентов не менее 15 минут после проведения кожной пробы с Диаскинтестом и быть готовыми к принятию таких же мер, как при анафилаксии.

This report reviews clinical cases, and their possible causes of unexpected local and systemic adverse effects associated with a novel skin test using recombinant tuberculosis allergen (RTA, Diaskintest) in 2—11 years old children. This preparation consists of a M. tuberculosis ESAT6/CFP10 fusion protein produced in E. coli, and, in Russia, it has been used as a tool for preventive screening for tuberculosis since 2009. The most common side effects developed within 1 to 12 h after injection and were represented as local or non-life threatening systemic symptoms: fever up to 39°C lasting up to 24 h, painful excessive edema with reddening on the forearm, and, sometimes herpes-like blisters on the skin. In 72 h, the papula at the injection site was moderate, but the hyperemia around it was considerable. We argue that the most likely reason for this type of response could be the development of Type III hypersensitivity (associated with immune complexes), and/or antibody-independent anaphylactoid response to the ESAT6/CFP10 protein or contaminating bacterial culture components. To prevent possible side effects, we recommend to observe the patients for not less than 15 min after the injection of RTA, and to be ready to respond in case of anaphylaxis development.

туберкулезMycobacterium tuberculosisтуберкулинпроба Мантуаллерген туберкулезный рекомбинантный (АТР)«Диаскинтест»белки ESAT6 и CFP10гиперчувствительность немедленного (ГНТ) типаанафилактические и/или анафилактоидные реакции на АТРtuberculosisMycobacterium tuberculosistuberculinMantoux testrecombinant tuberculosis allergen (RTA)«Diaskintest®»ESAT6CFP10delayed type hypersensitivity (DTH)anaphylaxisanaphylactoid reactionReferencesО внесении изменения в приложение № 4 к приказу Минздрава России № 109 от 21.03.03. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 855 от 29.10.09. On introduction of changes to the application number 4 to the order of Ministry of Health of Russia № 109 from 21.03.03. Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation № 855 of 29.10.09. (In Russ).О внесении изменения в приложение № 4 к приказу Минздрава России № 109 от 21.03.03. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 855 от 29.10.09. On introduction of changes to the application number 4 to the order of Ministry of Health of Russia № 109 from 21.03.03. Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation № 855 of 29.10.09. (In Russ).Киселев В.И., Пальцев М.А., Перельман М.И., Барановский П.М. Научное обоснование и создание аллергена туберкулезного рекомбинантного CFP10-ESAT6 (препарат «Диаскинтест®») / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 88—97. Kiselev V.I., Paltsev M.A., Perelman M.I., Baranovsky P.M. Scientific substantiation and creation of a recombinant allergen tuberculosis CFP10-ESAT6 (drug «Diaskintest®») / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 88—97. (In Russ).Киселев В.И., Пальцев М.А., Перельман М.И., Барановский П.М. Научное обоснование и создание аллергена туберкулезного рекомбинантного CFP10-ESAT6 (препарат «Диаскинтест®») / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 88—97. Kiselev V.I., Paltsev M.A., Perelman M.I., Baranovsky P.M. Scientific substantiation and creation of a recombinant allergen tuberculosis CFP10-ESAT6 (drug «Diaskintest®») / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 88—97. (In Russ).Леви Д.Т., Рухамина М.Л. Доклинические исследования препарата «Диаскинтест®» / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 98—113. Levy D.T., Ruhamina M.L. Pre-clinical studies of the drug «Diaskintest®» / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 98—113. (In Russ).Леви Д.Т., Рухамина М.Л. Доклинические исследования препарата «Диаскинтест®» / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 98—113. Levy D.T., Ruhamina M.L. Pre-clinical studies of the drug «Diaskintest®» / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 98—113. (In Russ).Бочарова И.В., Демин А.В. Доклинические исследования специфичности препарата «Диаскинтест®» / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 114—124. Bocharova I.V., Demin A.V. Preclinical studies specificity «Diaskintest®»/ In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 114—124. (In Russ).Бочарова И.В., Демин А.В. Доклинические исследования специфичности препарата «Диаскинтест®» / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 114—124. Bocharova I.V., Demin A.V. Preclinical studies specificity «Diaskintest®»/ In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 114—124. (In Russ).Литвинов В.И., Сельцовский П.П., Слогоцкая Л.В., Ерохин В.В., Овсянкина Е.С., Яблонский П.К. и др. / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 125—133. Litvinov V.I., Seltsovskiy P.P., Slogotskaya L.V., Erokhin V.V., Ovsyankina E.S., Yablonsky P.K. et al. Clinical studies on the use of skin testing with the drug «Diaskintest®» / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 125—133. (In Russ).Литвинов В.И., Сельцовский П.П., Слогоцкая Л.В., Ерохин В.В., Овсянкина Е.С., Яблонский П.К. и др. / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 125—133. Litvinov V.I., Seltsovskiy P.P., Slogotskaya L.V., Erokhin V.V., Ovsyankina E.S., Yablonsky P.K. et al. Clinical studies on the use of skin testing with the drug «Diaskintest®» / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 125—133. (In Russ).Кисличкин Н.Н., Ленхеррр-Ильина Т.В., Красильников И.В. Диагностика туберкулеза. Туберкулин и группа препаратов на основе белков ESAT-6/CFP-10 // Инфекционные болезни. 2016. Т. 14, № 1. С. 48—54. Kislichkin N.N., Lenherrr-Ilina T., Krasilnikov I.V. TB-diagnosis. Tuberculin and a group of drugs based on proteins ESAT-6 / CFP-10 // Infectious Diseases. 2016, V. 14, № 1. Р. 48—54. (In Russ).Кисличкин Н.Н., Ленхеррр-Ильина Т.В., Красильников И.В. Диагностика туберкулеза. Туберкулин и группа препаратов на основе белков ESAT-6/CFP-10 // Инфекционные болезни. 2016. Т. 14, № 1. С. 48—54. Kislichkin N.N., Lenherrr-Ilina T., Krasilnikov I.V. TB-diagnosis. Tuberculin and a group of drugs based on proteins ESAT-6 / CFP-10 // Infectious Diseases. 2016, V. 14, № 1. Р. 48—54. (In Russ).Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И. и др. / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 134—151. Aksenova V.A., Baryshnikovа L.A., Klevno N.I. et al. / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 134—151. (In Russ).Аксенова В.А., Барышникова Л.А., Клевно Н.И. и др. / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 134—151. Aksenova V.A., Baryshnikovа L.A., Klevno N.I. et al. / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 134—151. (In Russ).Слогоцкая Л.В., Кочетков Я.А, Овсянкина Е.С. и др. Возможности применения «Диаскинтеста®» при туберкулезе у детей и взрослых / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 152—180. Slogotskaya L.V., Kochetkov YA.A., Ovsyankina E.S. et al. Possible applications «Diaskintesta®» for tuberculosis in children and adults / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 152—180. (In Russ).Слогоцкая Л.В., Кочетков Я.А, Овсянкина Е.С. и др. Возможности применения «Диаскинтеста®» при туберкулезе у детей и взрослых / В кн.: Кожная проба с препаратом «Диаскинтест®» — новые возможности идентификации туберкулезной инфекции. Изд 2-е п/ред. Пальцева М.А. — М.: «Шико», 2011. — С. 152—180. Slogotskaya L.V., Kochetkov YA.A., Ovsyankina E.S. et al. Possible applications «Diaskintesta®» for tuberculosis in children and adults / In.: [Skin testing with the drug «Diaskintest®» — new opportunities for identifying TB infection]. Univ 2-nd. Ed Paltsev M.A. — M.: Chico, 2011. S. 152—180. (In Russ).Aggerbeck H., Madsen S.M. Safety of ESAT-6 // Tuberculosis, 2006; 86: 363–373.Aggerbeck H., Madsen S.M. Safety of ESAT-6 // Tuberculosis, 2006; 86: 363–373.Hoff S.T., Peter J.G., Theron G. et al. Sensitivity of C-Tb: a novel RD-1-specific skin test for the diagnosis of tuberculosis infection // European Respiratory Journal (ERJ) Express. Published on December 17, 2015 as doi: 10.1183/13993003.01464—2015.Hoff S.T., Peter J.G., Theron G. et al. Sensitivity of C-Tb: a novel RD-1-specific skin test for the diagnosis of tuberculosis infection // European Respiratory Journal (ERJ) Express. Published on December 17, 2015 as doi: 10.1183/13993003.01464—2015.Froeschle J.E., Frederick L.R., Bloh A.M. Immediate hypersensitivity reactions after use of tuberculin skin testing // Clinical Infectious Diseases, Volume 2002, 34, Issue 1, P. e12—e13.Froeschle J.E., Frederick L.R., Bloh A.M. Immediate hypersensitivity reactions after use of tuberculin skin testing // Clinical Infectious Diseases, Volume 2002, 34, Issue 1, P. e12—e13.Youssef E., Wooltorton E. Serious allergic reactions following tuberculin skin tests // CMAJ (Canadian Medical Association Journal), July 5, 2005, Vol. 173, no. 1 doi: 10.1503/cmaj.050710.Youssef E., Wooltorton E. Serious allergic reactions following tuberculin skin tests // CMAJ (Canadian Medical Association Journal), July 5, 2005, Vol. 173, no. 1 doi: 10.1503/cmaj.050710.Coombs R., Gell P. The classification of allergic reactions underlying diseases. In: P.G.H. Gell, R.R.A. Coombs (Eds.) Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1963, р. 217—237.Coombs R., Gell P. The classification of allergic reactions underlying diseases. In: P.G.H. Gell, R.R.A. Coombs (Eds.) Clinical Aspects of Immunology. Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1963, р. 217—237.Клинические рекомендации. Аллергология / под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 206. — 240 с. [Clinical guidelines. Allergology] / ed. Haitov R.M., Ilyina N.I. — M.: GEOTAR Media, 2006. — 240 р. (In Russ).Клинические рекомендации. Аллергология / под ред. Хаитова Р.М., Ильиной Н.И. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 206. — 240 с. [Clinical guidelines. Allergology] / ed. Haitov R.M., Ilyina N.I. — M.: GEOTAR Media, 2006. — 240 р. (In Russ).Manual Allergy and Immunology (3-e edition) / Edited by Lawlor. G. Jr., Fisher T., Adelman D. Little, Brown and Company/ — Boston/New York/Toronto/London/ 1995/ — 806 p.Manual Allergy and Immunology (3-e edition) / Edited by Lawlor. G. Jr., Fisher T., Adelman D. Little, Brown and Company/ — Boston/New York/Toronto/London/ 1995/ — 806 p.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.