detinfДЕТСКИЕ ИНФЕКЦИИCHILDREN INFECTIONS2072-81072618-8139Association of Pediatricians and Infection Disease doctors10.22627/2072-8107-2024-23-4-29-34detinf-993Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОпределение спонтанной и стимулированной продукции цитокинов в культуре клеток у пациентов с COVID-19 ассоциированным мультисистемным воспалительным синдромомDetermination of spontaneous and stimulated cytokine production in cell culture in patients with COVID-19 associated multisystem inflammatory syndromehttps://orcid.org/0000-0003-0982-6952КарповичГ. С.KarpovichG. S.

Карпович Глеб Сергеевич, ассистент кафедры инфекционных болезней 

Новосибирск 

Novosibirsk 

karpovich.gleb@yandex.ruКуимоваИ. В.KuimovaI. V.

Куимова Ирина Валентиновна, д.м.н., профессор 

Новосибирск 

Novosibirsk 

kuimova_ira@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0990-0078РябиченкоТ. И.RyabichenkoT. I.

Рябиченко Татьяна Ивановна, д.м.н. 

Новосибирск 

Novosibirsk 

2925871@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9834-1799ОбуховаО. О.ObukhovаO. O.

Обухова Ольга Олеговна, д.м.н. 

Новосибирск 

Novosibirsk 

trio188@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

Воевода Михаил Иванович, д.м.н., академик РАН 

Новосибирск 

Novosibirsk 

mvoevoda@ya.ruФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университет ; ГБУЗ НСО Детская городская клиническая больница №3РоссияNovosibirsk state medical university ; Children’s city Hospital number 3Russian FederationФГБОУ ВО Новосибирский государственный медицинский университетРоссияNovosibirsk state medical universityRussian FederationФИЦ фундаментальной и трансляционной медициныРоссияFederal Research Center of Fundamental and Translational MedicineRussian Federation2024161120242342934Copyright © Карпович Г.С., Куимова И.В., Рябиченко Т.И., Обухова О.О., Воевода М.И., 20242024Карпович Г.С., Куимова И.В., Рябиченко Т.И., Обухова О.О., Воевода М.И.Karpovich G.S., Kuimova I.V., Ryabichenko T.I., Obukhovа O.O., Voevoda M.I.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://detinf.elpub.ru/jour/article/view/993

До настоящего времени, патогенез COVID-19 ассоциированного мультиситемного воспалительного синдрома (MIS-C) остается не выясненным. Наиболее вероятно, что патогенетические изменения при MIS-C напрямую связаны с определенной иммунной дисрегуляцией, однако четкого понимания механизмов этой дисрегуляции до настоящего времени не сформулировано. С целью выявления цитокинового профиля у пациентов с MIS-C, проводилось выявление спонтанной и стимулированной продукции определенных цитокинов в культуре клеток. Материалы и методы. Исследование проводилось в следующих исследовательских группах: группа 1 — пациенты с MIS-C (n = 52); группа 2 (группа сравнения) — пациеты с COVID-19 ассоциированной пневмонией (n = 15); группа 3 (группа контроля) — условно здоровые пациенты (n = 23). В качестве стимулирующих агентов использовали: S58 — рекомбинантный антиген Spike_SARS-Cov-2; NP — рекомбинантный антиген NP коронавируса SARS-CoV-2 и стандартный митоген. Результаты. Было зафиксировано отсутствие первоначально ожидаемой гиперпродукции основных провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF-α и др.). Были зафиксированы статистически значимые развития между пациентами исследуемых групп по спонтанной продукции MCP-1, в частности указанный показатель составил 40010,82 (19698,1; 64812,1); 643,7 (214,6; 1695,4) и 622,7 (214,6; 1068,1) соответственно. Указанная спонтанная гиперпродукция MCP-1 у пациентов с MIS-C, позволяет рассматривать как вероятную абсолютно новую теорию патогенеза MIS-C, связанную с дисрегуляцией иммунного ответа 2 типа. Наличие статистически значимых различий прежде всего в спонтанной продукции указанного цитокина по всей видимости может объяснятся наличием генетически обусловленных детерминат, ассоциированных с последующей дисфункцией Th2-хелперного иммунного ответа, потенциальным тригерром для которой является перенесенная COVID-19 инфекция. Таким образом, требуется дальнейшее изучение иммунопатогенеза COVID-19 ассоциированного MIS-C.

To date, the pathogenesis of COVID-19 associated multisystem inflammatory syndrome (MIS-C) remains unclear. Despite this, it becomes obvious that the pathogenesis of MIS-C is directly related to a certain immune dysregulation, however, a clear understanding of the mechanisms of this dysregulation has not yet been formulated. In order to identify the cytokine profile in patients with MIS-C, spontaneous and stimulated production of certain cytokines in cell culture was identified. Materials and methods. The study was conducted in the following study groups: group 1 — patients with MIS-C (n = 52); group 2 (comparison group) — patients with COVID-19 associated pneumonia (n = 15); group 3 (control group) — conditionally healthy patients (n = 23). The following stimulating agents were used: S58 — recombinant antigen Spike_SARS-Cov-2; NP is a recombinant NP antigen of the coronavirus SARS-CoV-2 and a standard mitogen. Results. Тhe absence of the initially expected hyperproduction of the main pro-inflammatory cytokines (IL-6, IL-8, TNF-α, etc.) was recorded. Statistically significant developments were recorded between patients of the study groups in the spontaneous production of MCP-1, in particular, the indicated indicator was 40010.82 (19698.1; 64812.1); 643.7 (214.6; 1695.4) and 622.7 (214.6; 1068.1), respectively. The indicated spontaneous hyperproduction of MCP-1 in patients with MIS-C allows us to consider as a probable completely new theory of the pathogenesis of MIS-C associated with dysregulation of the type 2 immune response. The presence of statistically significant differences, primarily in the spontaneous production of this cytokine, can apparently be explained by the presence of genetically determined determinants associated with subsequent dysfunction of the Th2 helper immune response, a potential trigger for which is a previous COVID-19 infection. Thus, further study of the immunopathogenesis of COVID-19 associated MIS-C is required.

COVID-19MIS-Cмультисистемный воспалительный синдромцитокиныиммунологиягипервоспалениеCOVID-19MIS-Cmultisystem inflammatory syndromecytokinesimmunologyhyper inflammationReferencesLivingston E., Bucher K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA 2020; 323(14):1335 doi: 10.1001/jama.2020.4344Livingston E., Bucher K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA 2020; 323(14):1335 doi: 10.1001/jama.2020.4344The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases COVID-19-China. CCDC Weekly. 2020; (2):1—10.The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases COVID-19-China. CCDC Weekly. 2020; (2):1—10.Jiang L., Tang K., Levin M., et al.COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis. 2020:S1473-3099(20)30651—4. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30651-4Jiang L., Tang K., Levin M., et al.COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis. 2020:S1473-3099(20)30651—4. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30651-4Методические рекомендации: особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей. Версия 2 от 03.07.2020. URL: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/050/914/original/03062020_дети_COVID-19_v2.pdfMethodical recommendations: features of clinical manifestations and treatment of the disease caused by a new coronavirus infection (COVID-19) in children. Version 2 from 03/07/2020 (In Russ.) URL: https://static0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/050/914/original/03062020_дети_COVID-19_v2.pdf (In Russ.)Tezer H., Bedir Demirdağ T. Turk. Novel coronavirus disease (COVID-19) in children. J. Med. Sci. 2020; 50(SI-1):592—603. doi: 10.3906/sag-2004-174Tezer H., Bedir Demirdağ T. Turk. Novel coronavirus disease (COVID-19) in children. J. Med. Sci. 2020; 50(SI-1):592—603. doi: 10.3906/sag-2004-174Yasuhara J., Kuno T., Takagi H., Sumitomo N. Clinical characteristics of COVID-19 in children: A systematic review. Pediatr. Pulmonol. 2020; 55(10):2565—2575. doi: 10.1002/ppul.24991Yasuhara J., Kuno T., Takagi H., Sumitomo N. Clinical characteristics of COVID-19 in children: A systematic review. Pediatr. Pulmonol. 2020; 55(10):2565—2575. doi: 10.1002/ppul.24991Горелов А.В., Николаева С.В., Акимкин В.Г. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: особенности течения у детей в Российской Федерации. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2020; 99(6):57— 62 doi: 10.24110/0031-403X-2020-99-6-57-62Gorelov A.V., Nikolaeva S.V., Akimkin V.G. Novel coronavirus infection COVID-19: features of the course in children in the Russian Federation. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2020; 99(6):57—62 doi: 10.24110/0031-403X-2020-99-6-57-62 (In Russ.)Каледа М.И., Никишина И.П., Федоров Е.С., Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) у детей: уроки педиатрической ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2020; 58(5):469— 479.Kaleda M.I., Nikishina I.P., Fedorov E.S., Nasonov E.L. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in children: lessons from pediatric rheumatology. Nauchno-prakticheskaya Revmatologiya. 2020; 58(5):469—479. (In Russ.)Radia T., Williams N., Agrawal P., Harman K., Weale J., Cook J., Gupta A. Multi-system inflammatory syndrome in children & adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr. Respir. Rev. 2021; 38(35):51—7 doi: 10.1016/j.prrv.2020.08.001Radia T., Williams N., Agrawal P., Harman K., Weale J., Cook J., Gupta A. Multi-system inflammatory syndrome in children & adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr. Respir. Rev. 2021; 38(35):51—7 doi: 10.1016/j.prrv.2020.08.001Nakra N.A., Blumberg D.A., Herrera-Guerra A., Lakshminrusimha S. MultiSystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Following SARS- CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children (Basel). 2020; 7(7):69 doi: 10.3390/children7070069Nakra N.A., Blumberg D.A., Herrera-Guerra A., Lakshminrusimha S. MultiSystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Following SARS- CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children (Basel). 2020; 7(7):69 doi: 10.3390/children7070069Kaushik A, Gupta S, Sood M, Sharma S, Verma S. A systematic review of multisystem inflammatory syndrome in children associated with SARS-CoV-2 infection. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39(11):e340—e346. doi: 10.1097/INF.0000000000002888Kaushik A, Gupta S, Sood M, Sharma S, Verma S. A systematic review of multisystem inflammatory syndrome in children associated with SARS-CoV-2 infection. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39(11):e340—e346. doi: 10.1097/INF.0000000000002888Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020; 26:100527. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100527Ahmed M, Advani S, Moreira A, Zoretic S, Martinez J, Chorath K, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020; 26:100527. DOI: 10.1016/j.eclinm.2020.100527Carter MJ, Fish M, Jennings A, Doores KJ. et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2020; 26(11):1701—1707. doi: 10.1038/s41591-020-1054-6Carter MJ, Fish M, Jennings A, Doores KJ. et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2020; 26(11):1701—1707. doi: 10.1038/s41591-020-1054-6Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C. et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19. Cell. 2020; 183(4):968—981.e7. 10.1016/j.cell.2020.09.016Consiglio CR, Cotugno N, Sardh F, Pou C. et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19. Cell. 2020; 183(4):968—981.e7. 10.1016/j.cell.2020.09.016Rowley AH. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020; 20:453—454. doi: 10.1038/s41577-020-0367-5Rowley AH. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020; 20:453—454. doi: 10.1038/s41577-020-0367-5Abdel-Haq N, Asmar BI, Deza Leon MP, McGrath EJ, Arora HS, Cashen K, Tilford B, Charaf Eddine A, Sethuraman U, Ang JY. SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children: clinical manifestations and the role of infliximab treatment. Eur J Pediatr. 2021; 180(5):1581—1591. doi: 10.1007/s00431-021-03935-1Abdel-Haq N, Asmar BI, Deza Leon MP, McGrath EJ, Arora HS, Cashen K, Tilford B, Charaf Eddine A, Sethuraman U, Ang JY. SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children: clinical manifestations and the role of infliximab treatment. Eur J Pediatr. 2021; 180(5):1581—1591. doi: 10.1007/s00431-021-03935-1Colomba C, La Placa S, Saporito L, Corsello G, Ciccia F, Medaglia A, et al. Intestinal involvement in Kawasaki disease. J Pediatr. 2018; 202:186— 193. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.06.034Colomba C, La Placa S, Saporito L, Corsello G, Ciccia F, Medaglia A, et al. Intestinal involvement in Kawasaki disease. J Pediatr. 2018; 202:186— 193. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.06.034Kузубовa Н.A., Tитовa O.Н. Т2-ассоциированные заболевания: в фокусе коморбидный пациент. Медицинский совет. 2020; 17:57—64.Kuzubova N.A., Titova O.N. T2-associated diseases: focus on the comorbid patient. Meditsinskiy Sovet. 2020; 17:57—64. (In Russ.)Namita A. Gandhi, Brandy L. Bennett, Neil M. H. Graham, Gianluca Pirozzi, Neil Stahl. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews Drug Discovery. 2016; 15(1):35—50. doi:10.1038/nrd4624Namita A. Gandhi, Brandy L. Bennett, Neil M. H. Graham, Gianluca Pirozzi, Neil Stahl. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews Drug Discovery. 2016; 15(1):35—50. doi:10.1038/nrd4624Licari А., Castagnoli R., Marseglia A., Olivero F., Votto M. Dupilumab to Treat Type 2 Inflammatory Diseases in Children and Adolescents. Paediatric Drugs. 2020; 22(6):295—310. doi:10.1007/s40272-020-00387-2Licari А., Castagnoli R., Marseglia A., Olivero F., Votto M. Dupilumab to Treat Type 2 Inflammatory Diseases in Children and Adolescents. Paediatric Drugs. 2020; 22(6):295—310. doi:10.1007/s40272-020-00387-2

The authors declare that there are no conflicts of interest present.