Ранняя диагностика и тактика ведения пациентов с нарушением формирования пола

Нарушения формирования пола — это врождённые состояния, характеризующиеся несоответствием между хромосомным, гонадным и анатомическим полом. В настоящее время выявлены генетические факторы, влияющие на развитие пола во время дифференцировки гонад, на биосинтез и действие половых гормонов. Частота встречаемости заболевания составляет 1 случай на 4500—5000 новорожденных, по этой причине каждый врач-педиатр столкнется с проблемой ведения новорождённого с атипичными гениталиями. Совершенствование методов пренатальной диагностики, в частности, применение неинвазивного пренатального тестирования, позволяет идентифицировать генетические мутации Y-хромосомы уже на 7 неделе беременности. В данной работе отражена этиологическая структура нарушений формирования пола — генетические мутации, отмечены диагностико-терапевтические особенности ведения пациентов с нарушением формирования пола.

Целью работы является сбор и обобщение современных научных данных о нарушениях формирования пола с определением основных причин развития, методов диагностики и терапии заболевания в разных странах.

Материалы и методы: выполнен анализ современной отечественной и зарубежной литературы по теме нарушений формирования пола в период с 2016 по 2024 годы.

Результаты: приведена современная классификация нарушений формирования пола, основные синдромы и заболевания, клинические симптомы, актуальные методы диагностики. Подходы к терапии в разных странах различны, что позволит отечественным специалистам применить наиболее целесообразное лечение.

1. Проект клинических рекомендаций по ведению и терапии новорожденных с нарушением полового развития. 2016.

2. Никитина И.Л., Е.К. Кудряшова, А.М. Тодиева и др. К вопросу о своевременной диагностике нарушений формирования пола. Лечащий врач. 2020; 3:17-21. https://doi.org/10.26295/OS.2020.83.45.002.

3. Опарина Н.В., Райгородская Н.Ю., Латышев О.Ю. и др. Тканевой гоносомный мозаицизм у пациентов с нарушением формирования пола, связанным с аномалиями дифференцировки гонад. Генетика. 2021. 57(11):306-1317. https://doi.org/10.31857/S0016675821110102.

4. Лиссауэр Т., А.A. Фанарофф, Л. Майалл, Дж. Фанарофф; пер. под ред. И.И. Рюминой. Наглядная неонатология. ГЭОТАР-Медиа, 2019:304.

5. Володин Н.Н., Д.Н. Дегтярев и др. Неонатология: национальное руководство: в 2 т. Том 2. 2-е изд., перераб. и доп. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2023:752. https://doi.org/10.33029/9704-7828-8-NNG-2023-1-752

6. Gardner, R.J.M. and Amor, D.J. Gardner and Sutherland’s Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling. 5th Edition, Oxford University Press, Oxford. 2018. https://doi.org/10.1093/med/9780199329007.001.0001.

7. Мокрышева Н.Г., Мельниченко Г.А., Адамян Л.В., Трошина Е.А., Молашенко Н.В., Сазонова А.И. и др. Клинические рекомендации «врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)». Ожирение и метаболизм. 2021; 18(3): 345-382. https://doi.org/10.14341/omet12787

8. Christine A. Gleason Avery’s Diseases of the Newborn, 11th Edition. Elsilver Copyright. 2024:1215-1237.

9. De Mello Santos T, Hinton BT. We, the developing rete testis, efferent ducts, and Wolffian duct, all hereby agree that we need to connect. Andrology. 2019 Sep; 7(5):581-587. https://doi.org/10.1111/andr.12631.

10. Ferrari MTM, Silva ESDN, Nishi MY, Batista RL, Mendonca BB, Domenice S. Testicular differentiation in 46,XX DSD: an overview of genetic causes. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Apr 24; 15:1385901. https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1385901.

11. Jia S, Zhao F. Single-cell transcriptomic profiling of the neonatal oviduct and uterus reveals new insights into upper Müllerian duct regionalization. FASEB J. 2024 May 15; 38(9):e23632. https://doi.org/10.1096/fj.202400303R.

12. Herlin MK. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome: advancements and implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Apr 18; 15:1368990. https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1368990.

13. Baetens D, Verdin H, De Baere E, Cools M. Update on the genetics of differences of sex development (DSD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun; 33(3):101271. https://doi.org/10.1016/j.beem.2019.04.005.

14. Mäkelä JA, Koskenniemi JJ, Virtanen HE, Toppari J. Testis Development. Endocr Rev. 2019 Aug 1; 40(4):857-905. https://doi.org/10.1210/er.2018-00140.

15. Rey RA. Clinical tools in the diagnosis of disorders of sex development: a switch from the hormonal to the genetics laboratory? Adv Lab Med. 2021 Nov 3; 2(4):463-467. https://doi.org/10.1515/almed-2021-0072.

16. Josso N, Rey RA. What Does AMH Tell Us in Pediatric Disorders of Sex Development? Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Sep 8; 11:619. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00619.

17. Harrison SM, Bush NC, Wang Y, Mucher ZR, Lorenzo AJ, Grimsby GM et al. Insulin-Like Peptide 3 (INSL3) Serum Concentration During Human Male Fetal Life. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Sep 4; 10:596. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00596

18. Grinspon RP, Bergadá I, Rey RA. Male Hypogonadism and Disorders of Sex Development. Front Endocrinol (Lausanne). 2020 Apr 15; 11:211. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00211.

19. Auer MK, Nordenström A, Lajic S, Reisch N. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2023 Jan 21; 401(10372):227-244. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01330-7.

20. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология: национальное руководство. 2-е изд., перераб. и доп. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2021: 1112.

21. McElreavey K, Bashamboo A. Monogenic Forms of DSD: An Update. Horm Res Paediatr. 2023; 96(2):144-168. https://doi.org/10.1159/000521381

22. Van den Bergen JA, Robevska G, Eggers S, Riedl S, Grover SR, Bergman PBet al. Analysis of variants in GATA4 and FOG2/ZFPM2 demonstrates benign contribution to 46,XY disorders of sex development. Mol Genet Genomic Med. 2020 Mar; 8(3):e1095. https://doi.org/10.1002/mgg3.1095.

23. Mazen I, Mekkawy M, Kamel A, Essawi M, Hassan H, Abdel-Hamid M et al. Advances in genomic diagnosis of a large cohort of Egyptian patients with disorders of sex development. Am J Med Genet A. 2021 Jun; 185(6):1666-1677. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62129

24. Guerrero-Fernández J, Azcona San Julián C, Barreiro Conde J, Bermúdez de la Vega JA, Carcavilla Urquí A, Castaño González LA et al. Guía de actuación en las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) / desarrollo sexual diferente (DSD) [Management guidelines for disorders / different sex development (DSD)]. An Pediatr (Engl Ed). 2018 Nov; 89(5):315.e1- 315.e19. Spanish. https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2018.06.009.

25. Liang Y, Wu H, He X, He X. Case Report: Aarskog-scott syndrome caused by FGD1 gene variation: A family study. Front Genet. 2022 Aug 16; 13:932073. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.932073.

26. Kline AD, Moss JF, Selicorni A, Bisgaard AM, Deardorff MA et al. Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Genet. 2018 Oct; 19(10):649-666. https://doi.org/10.1038/s41576-018-0031-0.

27. Smith CM, Guinon K, Bachir S, Tise CG. Fetal phenotype and diagnosis of autosomal dominant Robinow syndrome due to novel DVL1 variant. Prenat Diagn. 2024 Jul 9. https://doi.org/10.1002/pd.6632.

28. Sanghera AS, Zeppieri M. Smith-Lemli-Opitz Syndrome. 2024 Jan 11. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan.

29. Becker D, Wain LM, Chong YH, et al. Topical dihydrotestosterone to treat micropenis secondary to partial androgen insensitivity syndrome (PAIS) before, during, and after puberty - A case series. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016; 29:173-7. https://doi.org/10.1515/jpem-2015-0175.

30. Simpson H, Hughes I. Congenital adrenal hyperplasia. Med (United Kingdom) 2021; 49:507-11. https://doi.org/10.1016/jmpmed.2021.05.012.

31. Ciocca G, Limoncin E, Carosa E, Di Sante S, Gravina GL, Mollaioli D et al. Is Testosterone a Food for the Brain? Sex Med Rev. 2016 Jan; 4(1):15-25. https://doi.org/10.1016/j.sxmr.2015.10.007.

32. Cools M, Nordenström A, Robeva R, Hall J, Westerveld P, Flück C, et al.; COST Action BM1303 working group 1. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2018 Jul; 14(7):415-429. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0010-8.

33. Profeta G, Micangeli G, Tarani F, Paparella R, Ferraguti G, Spaziani M et al. Sexual Developmental Disorders in Pediatrics. Clin Ter. 2022 Sep-Oct; 173(5):475-488. https://doi.org/10.7417/CT.2022.2466.

34. Van Der Straaten S, Springer A, Zecic A, et al. The External Genitalia Score (EGS): A European Multicenter Validation Study. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz142.

35. Саприна Т.В., М.А. Подпорина, Ю.С. Рафикова, Е.В. Горбатенко; Неонатальная эндокринология. Аспекты клиники, диагностики, лечения: учебное пособие. Под ред. Т.В. Саприной. 2-е изд., перераб. и доп. Томск: Изд-во СибГМУ, 2024:236.

36. Lee PA, Fuqua JS, Houk CP, Kogan BA, Mazur T, Caldamone A. Individualized care for patients with intersex (disorders/differences of sex development): part I. J Pediatr Urol. 2020 Apr; 16(2):230-237. https://doi.org/10.1016/j.jpurol.2020.02.013.

37. GarcíaAcero M, Moreno O, Suárez F, Rojas A. Disorders of Sexual Development: Current Status and Progress in the Diagnostic Approach. Curr Urol. 2020 Jan; 13(4):169-178. https://doi.org/10.1159/000499274.

38. Yankulov K (2015) Book review: Epigenetics (second edition, eds. Allis, Caparros, Jenuwein, Reinberg). Front. Genet. 6:315. https://doi.org/10.3389/fgene.2015.00315.

39. Fisher AD, Ristori J, Fanni E, Castellini G, Forti G, Maggi M. Gender identity, gender assignment and reassignment in individuals with disorders of sex development: a major of dilemma. J Endocrinol Invest. 2016 Nov; 39(11):1207-1224. https://doi.org/10.1007/s40618-016-0482-0.

40. Адамян Л.В., Сибирская Е.В., Пивазян Л.Г., Матевосян Т.А., Бадахова А.Б., Соколов А.Д. Реализация репродуктивной функции у пациенток с нарушением формирования пола (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2022; 28(2):3339. https://doi.org/10.17116/repro2022280213

41. Wisniewski AB, Batista RL, Costa EMF, Finlayson C, Sircili MHP, Dénes FT et al. Management of 46,XY Differences/Disorders of Sex Development (DSD) Throughout Life. Endocr Rev. 2019 Dec 1; 40(6):1547-1572. https://doi.org/10.1210/er.2019-00049.

42. Vora KA, Srinivasan S. A guide to differences/disorders of sex development/intersex in children and adolescents. Aust J Gen Pract. 2020 Jul; 49(7):417-422. https://doi.org/10.31128/AJGP-03-20-5266.

43. Raza J, Zaidi SZ, Warne GL. Management of disorders of sex development - With a focus on development of the child and adolescent through the pubertal years. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019 Jun; 33(3):101297. https://doi.org/10.1016/j.beem.2019.101297.

44. Hemesath TP, de Paula LCP, Carvalho CG, Leite JCL, Guaragna-Filho G, Costa EC. Controversies on Timing of Sex Assignment and Surgery in Individuals With Disorders of Sex Development: A Perspective. Front Pediatr. 2019 Jan 10; 6:419.

45. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00419.

46. Cañete Estrada R, Gil Campos M, Cañete Vázquez MD. Pubertad retrasada. Hipogonadismos. Protoc diagn ter pediatr. 2019;1:253-66.