Дефицит D-бифункционального белка и расстройства спектра Цельвегера: клинико-генетические параллели и дифференциальная диагностика

Синдром Цельвегера (МКБ-10: Q87.8; OMIM: #214100) — мультисистемное пероксисомное заболевание, обусловленное аутосомно-рецессивной мутацией в генах РЕХ-семейства. Отличительными чертами патологии являются лицевой дисморфизм и неврологические нарушения, проявляющиеся судорогами, гипотонией, эпилептическими припадками и лейкодистрофией. Схожую симптоматику имеет другое заболевание из спектра нарушения биогенеза пероксисом, обусловленное аутосомно-рецессивной мутацией в гене HSD17B4 и нашедшее в международной номенклатуре болезней название дефицит D-бифункционального белка (МКБ-10: Е88.8; OMIM: #261515). Несмотря на различия в молекулярно-генетической основе, вышеуказанные заболевания имеют значительное фенотипические сходства, что существенно затрудняет их клиническую дифференциацию и требует проведения молекулярно-генетических исследований для верификации диагноза. Целью работы является обобщение современных литературных данных о синдроме Цельвегера и дефиците D-бифункционального белка, а также анализ их клинического сходства, особенностей дифференциальной диагностики и современных подходов к лечению. Материалы и методы: проведен анализ отечественной и зарубежной научной литературы, посвященной синдрому Цельвегера и дефициту D-бифункционального белка, с использованием электронных баз данных PubMed, NIH, Google Shcolar, ResearchGate и научной библиотеки eLibrary.ru; отобраны и систематизированы данные о клинических проявлениях, молекулярно-генетических особенностях, диагностических критериях и терапевтических стратегиях, включая современные направления таргетной терапии.

1. Nuebel E, Morgan JT, Fogarty S, Winter JM, Lettlova S, Berg JA, и др. The biochemical basis of mitochondrial dysfunction in Zellweger Spectrum Disorder. EMBO Rep. 2021;22(10):e51991. doi: 10.15252/embr.202051991

2. Бережанская С.Б., Афонин А.А., Вострых Н.Н., Лазарева К.И., Логинова И.Г., Кравченко Л.В., и др. Клинический случай семейной формы наследственного заболевания обмена веществ из группы пероксисомных болезней (дефицит Д-бифункционального белка) в неонатальном периоде (Кодирование по МКБ-10 Е88.8). Медицинский вестник Юга России. 2023;14(1):56—65. doi: 10.21886/2219-8075-2023-14-1-56-65

3. Волынец Г.В., Скворцова Т.А., Никитин А.В. Два случая болезни спектра Целлвегера с мутациями в гене PEX26 у близнецов. Доказательная гастроэнтерология. 2025;14(1):118—129. doi: 10.17116/dokgastro202514011118

4. Lu P, Ma L, Sun J, Gong X, Cai C. A Chinese newborn with Zellweger syndrome and compound heterozygous mutations novel in the PEX1 gene: a case report and literature review. Transl Pediatr. 2021;10(2):446—453. doi: 10.21037/tp-20-167

5. He Y, Lin SB, Li WX, Yang L, Zhang R, Chen C, и др. PEX26 gene genotype-phenotype correlation in neonates with Zellweger syndrome. Transl Pediatr. 2021;10(7):1825—1833. doi: 10.21037/tp-21-103

6. Lee SA, Lee J, Kim K, Moon H, Min C, Moon B, и др. The Peroxisomal Localization of Hsd17b4 Is Regulated by Its Interaction with Phosphatidylserine. Mol Cells. 2021;44(4):214—222. doi: 10.14348/molcells.2021.2217

7. Bowen P, Lee CS, Zellweger H, Lindenberg R. A familial syndrome of multiple congenital defects. Bull Johns Hopkins Hosp. 1964;114:402—414.

8. Passarge E, McAdams AJ. Cerebro-hepato-renal syndrome. A newly recognized hereditary disorder of multiple congenital defects, including sudanophilic leukodystrophy, cirrhosis of the liver, and polycystic kidneys. J Pediatr. 1967;71(5): 691—702. doi: 10.1016/s0022-3476(67)80205-1

9. Opitz JM, ZuRhein GM, Vitale L, и др. The Zellweger syndrome (cerebro-hepato-renal syndrome). Birth Defects Orig Artic Ser. 1969;5(2):144—160.

10. Ebberink MS, Mooijer PA, Gootjes J, Koster J, Wanders RJ, Waterham HR. Genetic classification and mutational spectrum of more than 600 patients with a Zellweger syndrome spectrum disorder. Hum Mutat. 2011;32(1):59—69. doi: 10.1002/humu.21388

11. Van Grunsven EG, van Berkel E, Lemonde H, Clayton PT, Wanders RJ. Bifunctional protein deficiency: complementation within the same group suggesting differential enzyme defects and clues to the underlying basis. J Inherit Metab Dis. 1998;21(3):298—301. doi: 10.1023/a:1005396912015

12. Zhu Z, Genchev GZ, Wang Y, Ji W, Zhang X, Lu H, и др. Multivariate analysis and model building for classifying patients in the peroxisomal disorders X-linked adrenoleukodystrophy and Zellweger syndrome in Chinese pediatric patients. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):150. doi: 10.1186/s13023-023-02752-z

13. Ognean ML, Mutică IB, Vișa GA, Șofariu CR, Matei C, Neamţu B, и др. D-Bifunctional Protein Deficiency Diagnosis — A Challenge in Low Resource Settings: Case Report and Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2024;25(9):4924. doi: 10.3390/ijms25094924

14. Malone KE, Argyriou C, Zavacky E, Braverman N. Estimation of PEX1-mediated Zellweger spectrum disorder births and population prevalence by population genetics modeling. Genet Med Open. 2025;3:103431. doi: 10.1016/j.gimo.2025.103431

15. Elbayiyev S, Rustamqizi N, Mukhtarova S. A Case Report of Zellweger Syndrome with a de Novo Mutation from Azerbaijan. Pediatr Acad Case Rep. 2025;4(1):8—11. doi: 10.61107/pacr.2024.139

16. Mouhdi S, Bennaoui F, Tahiri F, и др. Zellweger syndrome in a newborn: a case report. J Pharmaceutics and Pharmacology Research. 2024. doi: 10.31579/2688-7517/175

17. Gupta P, Anne RP, Deshabhotla SK, Nerakh G. An Infant with Blended Phenotype of Zellweger Spectrum Disorder and Congenital Muscular Dystrophy. Ann Indian Acad Neurol. 2021;24(5):759—760. doi: 10.4103/aian.AIAN_1108_20

18. Полякова С.И., Засурцев Г.В., Паршина П.В., Кобринский Б.А. Перспективы диагностики и лечения дефицита плазмалогенов. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(4):16—24. doi: 10.21508/1027-4065-2021-66-4-16-24

19. Chen S, Du L, Lei Y, Lin Y, Chen S, Liu Y. Two Novel HSD17B4 Heterozygous Mutations in Association With D-Bifunctional Protein Deficiency: A Case Report and Literature Review. Front Pediatr. 2021;9:679597. doi: 10.3389/fped.2021.679597

20. Alayoubi AM, Ijaz A, Wali A, Hashmi JA, Alharbi A, Basit S. Zellweger syndrome; identification of mutations in PEX19 and PEX26 gene in Saudi families. Ann Med. 2025;57(1):2447400. doi: 10.1080/07853890.2024.2447400

21. Fazi C, Lodi L, Magi L, Canessa C, Giovannini M, Pelosi C, и др. Case Report: Zellweger Syndrome and Humoral Immunodeficiency: The Relevance of Newborn Screening for Primary Immunodeficiency. Front Pediatr. 2022 Mar 25;10:852943. doi: 10.3389/fped.2022.852943

22. Yalçınkaya B, Sağlam KA, Terali K, Tekin E, Taslak H, Türkyılmaz A. Biallelic Deletion of PEX26 Exon 4 in a Boy with Phenotypic Features of both Zellweger Syndrome and Infantile Refsum Disease. Mol Syndromol. 2024;15(5):380—388. doi: 10.1159/000538676

23. Khalilian S, Fathi M, Jamshidi S, Madannejad R, Sayad A, Ghafouri-Fard S, и др. Spectrum of genetic alterations in patients with peroxisome biogenesis defects in the Iranian population: a case series study. BMC Med Genomics. 2025;18(1):67. doi: 10.1186/s12920-025-02126-3

24. Bose M, Cuthbertson DD, Fraser MA, Roullet JB, Gibson KM, Schules DR, и др. Zellweger spectrum disorder: A cross-sectional study of symptom prevalence using input from family caregivers. Mol Genet Metab Rep. 2020;25:100694. doi: 10.1016/j.ymgmr.2020.100694

25. Tharakan RM, Rajwal S, Schwahn BC. Successful Treatment of Severe Hepatopulmonary Syndrome as a Rare Complication of Zellweger Spectrum Disorder. JIMD Rep. 2025;66(5):e70026. doi: 10.1002/jmd2.70026

26. Ansermet C, Centeno G, Pradervand S, Harmacek D, Garcia A, Daraspe J, и др. Renal tubular peroxisomes are dispensable for normal kidney function. JCI Insight. 2022;7(4):e155836. doi: 10.1172/jci.insight.155836

27. Bernal-Bonilla IT, Arias-Florez JS, Ramirez SX, Bayona-Gomez BA, Castro-Castillo L, Correa-Martinez V, и др. Detection of a Novel Homozygous PEX5 StopLoss Variant Associated with Zellweger Syndrome in a Highly Endogamic Family. Appl Clin Genet. 2025;18:165—173. doi: 10.2147/TACG.S518636

28. Stephanie B, Michael C, Sreenath TG. Safety and tolerance of the ketogenic diet in patients with Zellweger Syndrome. Epilepsy Behav Rep. 2024;26:100655. doi: 10.1016/j.ebr.2024.100655

29. Jahnavi Y, Sharada RG, Wahab AJ. Uncombable Hair in a Case of Zellweger Syndrome — A New Association. Indian Dermatol Online J. 2023;14(3):395—398. doi: 10.4103/idoj.idoj_467_22

30. Bae JE, Jang S, Kim JB, Park NY, Jo DS, Hyung H, и др. HSD17B4 deficiency causes dysregulation of primary cilia and is alleviated by acetyl-CoA. Nat Commun. 2025;16(1):2663. doi: 10.1038/s41467-025-57793-8

31. Bayanova M, Abilova A, Nauryzbayeva A, Turarbekova Z. Delayed Diagnosis of Perrault Syndrome: A Rare Genetic Disorder. Case Rep Med. 2024;2024:5319443. doi: 10.1155/2024/5319443

32. Diaz J, Matsumoto L, Kucera Neville J. Prenatal diagnosis of zellweger syndrome by fetal MRI: a case report. Radiol Case Rep. 2021;16(12):3950—3954. doi: 10.1016/j.radcr.2021.09.055

33. Mares Beltran CF, Tise CG, Barrick R, Niehaus AD, Sponberg R, Chang R, и др. Newborn Screening for X-Linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD): Biochemical, Molecular, and Clinical Characteristics of Other Genetic Conditions. Genes (Basel). 2024;15(7):838. doi: 10.3390/genes15070838

34. Shirvan BB, Ahangari N, Rezaie R, Layegh P, Karimiani EG, Hashemi N, и др. Normal very long-chain fatty acids level in a patient with peroxisome biogenesis disorders: a case report. BMC Pediatr. 2024;24(1):778. doi: 10.1186/s12887-024-05246-4

35. Hartmann A, Andrén P, Atkinson-Clement C, Czernecki V, Delorme C, Mol Debes N, и др. Tourette syndrome research highlights from 2023. F1000Res. 2024 Aug 9;13:677. doi: 10.12688/f1000research.150931.2

36. Sourbron J, Klinkenberg S, van Kuijk SMJ, Lagae L, Lambrechts D, Braakman HMH, и др. Ketogenic diet for the treatment of pediatric epilepsy: review and meta-analysis. Childs Nerv Syst. 2020;36(6):1099—1109. doi: 10.1007/s00381-020-04578-7

37. Anderson JN, Ammous Z, Eroglu Y, Hernandez E, Heubi J, Himes R, и др. Cholbam® and Zellweger spectrum disorders: treatment implementation and management. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):388. doi: 10.1186/s13023-021-01940-z

38. Liu Y, Weaver CM, Sen Y, Eitzen G, Simmonds AJ, Linchieh L, и др. The Nitric Oxide Donor, S-Nitrosoglutathione, Rescues Peroxisome Number and Activity Defects in PEX1G843D Mild Zellweger Syndrome Fibroblasts. Front Cell Dev Biol. 2021;9:714710. doi: 10.3389/fcell.2021.714710

39. Hayes CM, Gallucci GM, Boyer JL, Assis DN, Ghonem NS. PPAR agonists for the treatment of cholestatic liver diseases: Over a decade of clinical progress. Hepatol Commun. 2024;9(1):e0612. doi: 10.1097/HC9.0000000000000612

40. Gallucci GM, Hayes CM, Boyer JL, Barbier O, Assis DN, Ghonem NS. PPARMediated Bile Acid Glucuronidation: Therapeutic Targets for the Treatment of Cholestatic Liver Diseases. Cells. 2024;13(15):1296. doi: 10.3390/cells13151296